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https://twitter.com/kharaguchi/status/1488152946185768964?s=21
１月３１日、興和（名古屋市）は、新型コロナウイルス感染症の治療薬として第３相臨床試験を行っている「イベルメクチン」について、北里大学との共同研究（非臨床試験）から、オミクロン株に対しても、デルタ株などの既存の変異株と同等の抗ウイルス効果があることを確認したと発表した。写真は仏バイオガラン製のイベルメクチン。２０２０年４月、パリで撮影（２０２２年 ロイター/Benoit Tessier）
… 実際にイベルメクチンが新型コロナウイルスのメインプロテアーゼに作用するか実験的に検証したところ、21マイクロモルという低用量でメインプロテアーゼの働きを85％阻害するという非常に強力な効果を発揮することが判明しています（44）。
《メインプロテアーゼの働きを阻害すれば、ヒトの細胞に感染したウイルスの増殖を抑制できる…イベルメクチンは世界中で臨床的に治療効果を発揮するとするデータが蓄積されつつあり、メインプロテアーゼの働きを阻害してウイルスの増殖を抑える働きがあることが分かってきています。》
《イベルメクチンは…核内へ新型コロナウイルスのたんぱく質を運ぶトラックとしての機能を阻害できるようになると推定されている…》
『イベルメクチン 新型コロナ治療の救世主になり得るのか』(河出新書)
大村智、花木秀明他
https://www.amazon.co.jp/dp/B09MRZ59MJ/
https://twitter.com/hanakihideaki/status/1466169300054511617?s=20&t=dEaQGQwI7lmZEVWtKIkMXw
一応理論的にはコロナに効くメカニズムは明らかになっているようです。
自分は完全には理解出来ていませんが。
https://twitter.com/tiikituukahana/status/1488101260931006472?s=21
2022/01/31
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https://twitter.com/uikohasegawa/status/1488075412920233988?s=21
興和、「イベルメクチン」のオミクロン株への抗ウイルス効果を確認 | Reuters
https://jp.reuters.com/article/kowa-ivermectin-idJPKBN2K50B7
https://jp.reuters.com/article/kowa-ivermectin-idJPKBN2K50B7
興和、「イベルメクチン」のオミクロン株への抗ウイルス効果を確認
［東京 ３１日 ロイター］ - 興和（名古屋市）は３１日、新型コロナウイルス感染症の治療薬として第３相臨床試験を行っている「イベルメクチン」について、北里大学との共同研究（非臨床試験）から、オミクロン株に対しても、デルタ株などの既存の変異株と同等の抗ウイルス効果があることを確認したと発表した。
「イベルメクチン」は、２０１５年にノーベル生理学・医学賞を受賞した北里大学の大村智特別栄誉教授の研究を基に開発された飲み薬。寄生虫感染症治療薬として、アフリカ諸国を中心に使われている。現在、新型コロナ治療薬として臨床試験を行っている。
細胞への吸着および侵入を阻害する
新型コロナウイルスの感染には、ヒト細胞膜上に存在するアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）と呼ばれる受容体と、TMPRSS2と呼ばれるたんぱく質分解酵素が必須であることが明らかにされています（41）。
このＡＣＥ２受容体に、新型コロナウイルスの外膜に存在する突起を持ったスパイクたんぱく質と呼ばれるたんぱく質が結合することで、ウイルスはヒト細胞に吸着されてしまいます。さらにヒト細胞膜に吸着したウイルスはエンドサイトーシスと呼ばれる細胞が細胞外の物質を取り込むシステムにより、細胞内に侵入することができます。
図１
イベルメクチンはこのスパイクたんぱく質との結合を阻害することでウイルスのヒト細胞への吸着・侵入を阻害していると推定されています（42）。
またスパイクたんぱく質はフリンと呼ばれるヒトのたんぱく質分解酵素によって切断されてから、ヒト細胞膜上に存在するたんぱく質分解酵素TMPRSS2でさらに切断されます。この切断によってウイルスとヒト細胞膜の間で膜融合が起こり、結果としてウイルスのゲノムである一本鎖をなすＲＮＡ（リボースを糖成分とする核酸）が細胞内に侵入します。イベルメクチンはこの酵素の働きを阻害することでウイルスゲノムの細胞内侵入を阻害していると推定されています（43）。
…
細胞内での複製を阻害する（メインプロテアーゼ阻害）
新型コロナ感染症を引き起こす新型コロナウイルスは、一本鎖ＲＮＡをゲノムとして持ち、ヒトの細胞に感染するとＲＮＡゲノムからポリたんぱく質と呼ばれる巨大なたんぱく質が作られます。このポリたんぱく質が切断されバラバラになることで、それぞれがウイルスの増殖に必要なたんぱく質として働きます。このポリたんぱく質をバラバラに切断する働きをするのがメインプロテアーゼであり、プロテアーゼとは、たんぱく質を分解する酵素の総称です。
新型コロナウイルスは２つのプロテアーゼを持っており、ポリたんぱく質を切断する働きを担うキモトリプシン様プロテアーゼ（3CLpro）をメインプロテアーゼと呼びます。
メインプロテアーゼの働きを阻害すれば、ヒトの細胞に感染したウイルスの増殖を抑制できると考えられるため、メインプロテアーゼに作用する化合物の探索が進められています。このような化合物を見つけることができれば新型コロナの特効薬となることができます。
しかし、メインプロテアーゼに作用する化合物を一から見つけるには膨大な時間を必要とします。特効薬がないまま猛威を振るっている新型コロナを食い止めるには、素早く有効な医薬品を見つけることが求められています。既に何らかの治療薬として使用されている医薬品から探すことができれば、人に対する安全性も確保されます。そのため、コンピューターシミュレーションを利用してメインプロテアーゼに作用する化合物の既存の医薬品からの絞り込みを行った結果、既にオンコセルカ症や疥癬の薬として副作用がほとんどないことが分かっていたイベルメクチンが候補として挙げられるに至りました。
図２
… 実際にイベルメクチンが新型コロナウイルスのメインプロテアーゼに作用するか実験的に検証したところ、21マイクロモルという低用量でメインプロテアーゼの働きを85％阻害するという非常に強力な効果を発揮することが判明しています（44）。
さらにイベルメクチンは世界中で臨床的に治療効果を発揮するとするデータが蓄積されつつあり、メインプロテアーゼの働きを阻害してウイルスの増殖を抑える働きがあることが分かってきています。これゆえ、新型コロナの治療薬候補として期待されているのです。
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インポーチン阻害
細胞内では、たんぱく質の核内への輸送と核外への輸送が常に行われています。細胞内でのたんぱく質の核内外輸送は、核局在化シグナルと呼ばれる機能を持っているたんぱく質がその役割を担っていることが知られています。核局在化シグナルとは、たんぱく質を細胞核へ輸送する目印となるアミノ酸配列のことで、核移行シグナルとも呼ばれます。
その核局在化シグナルを持つたんぱく質の中でも、インポーチンスーパーファミリーと呼ばれるたんぱく質は、たんぱく質を細胞核の中に運び込む役割を担う主要な輸送たんぱく質として知られています。α型とβ型が存在し、２つの同種の分子が物理的・化学的な力によってまとまった分子であるヘテロ二量体と呼ばれる形で存在しています。インポーチンα／βは核内へ荷物を運ぶいわばトラックのような機能を持ち合わせています。
ウイルス感染時には、宿主細胞に侵入したウイルスが、宿主細胞のたんぱく質であるインポーチンα／βに、自分のたんぱく質を「積み込む」ことで、細胞の内外をつなぐ穴である核膜孔と呼ばれる複合体を通って核にウイルスたんぱく質を運び込ませます。
核内に入ると、インポーチンα／βは切り離され、ウイルスたんぱく質は自由になり、宿主細胞の正常な働きを乗っ取り、宿主細胞の「抗ウイルス」反応を阻害するようになります。特に、インターフェロン（感染した細胞が周囲の細胞に感染を知らせるために放出する抗ウイルス物質）の放出を阻害し、宿主細胞の抗ウイルス反応を抑制するという仕組みになっています。その結果、周囲の細胞がウイルスの「無防備な犠牲者」となり、ウイルスは免疫細胞の監視を逃れて感染を続けられるようになります（45）。
図３
イベルメクチンは、新型コロナウイルスが感染している場合、インポーチンα／βのうちインポーチンαに結合すると考えられています。インポーチンα／βのインポーチンαのみを標的にして結合し、インポーチンβとの相互作用を阻害することで、核内へ新型コロナウイルスのたんぱく質を運ぶトラックとしての機能を阻害できるようになると推定されているのです（46）。
したがって、新型コロナウイルスのたんぱく質が核内に入ることができなくなり、宿主細胞の正常な働きを乗っ取れなくなります。結果として、新型コロナウイルスが増殖できなくなってしまいます。これにより、宿主細胞は通常の抗ウイルス反応を行うことができるようになると考えられています（47・48）。
イベルメクチンによる抗炎症作用
さらにイベルメクチンには抗炎症作用があることが分かってきています。
イベルメクチンのような抗生物質はマクロライド系抗生物質と呼ばれます。
マクロライド系抗生物質は抗菌薬として広く使用されてきましたが、抗炎症作用を有することが注目されるようになり、呼吸器疾患に対して少量長期投与による治療法も確立されています。「16員環マクロライド」という種類に分類される化合物であるイベルメクチンも抗炎症作用を有していることが実験的にも証明されています。
例えば、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）と呼ばれる炎症を誘発する細菌の成分をマウスに投与した実験において、イベルメクチンは炎症性サイトカインと呼ばれる腫瘍壊死因子やインターロイキン－１β（ＩＬ－１β）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）の産生を抑制しました（49）。
さらに、動物の細胞表面にあるたんぱく質で、種々の病原体を感知して自然免疫を作動させる機能があるＴＯＬＬ様受容体４（ＴＬＲ４）からの細胞内へのシグナル伝達により、ＮＦ－κＢと呼ばれる転写因子の細胞質から核内への移行を、イベルメクチンが阻害することも示されました（50）。転写因子とはＤＮＡに特異的に結合するたんぱく質の一群を指します。このため、イベルメクチンは、転写因子として働くたんぱく質複合体ＮＦ－κＢによるｍＲＮＡへの転写活性化を抑制する結果、炎症性サイトカインの産生を阻害すると考えられています。
図４
新型コロナ感染症においては、過剰なほどの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－α）やＩＬ－６などの炎症性サイトカインの上昇が確認され、重症化するといわゆるサイトカインストーム（サイトカインの暴走）の状態が生じてしまいます（50・51）。さらに一部の新型コロナ患者において、急性呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）と呼ばれる重篤な状態に進行してしまう場合があります。新型コロナウイルスは、ウイルスの表層にあるスパイクたんぱく質３分子が結合することで三量体を形成し、そのスパイクたんぱく質と前述した細胞表面にある受容体ＴＬＲ４が結合することが報告されています（52）。その結果、新型コロナウイルスの感染により、自然免疫を発動させるＴＯＬＬ様受容体４（ＴＬＲ４）からのシグナルがＮＦ－κＢを介して伝達され、炎症を引き起こすサイトカインであるインターロイキン－１βやインターロイキン－６（ＩＬ－６）の遺伝子発現が誘導されることが示されました。
これらの反応経路が炎症性サイトカインの過剰産生を誘発し、サイトカインストームを生じさせている原因の１つとして考えられます。サイトカインストームとは激しい免疫反応で、さまざま炎症性サイトカインの血中濃度が上昇し、時に致死的な状態に至ります。
イベルメクチンは、転写因子であるＮＦ－κＢの核内移行を阻害することから新型コロナウイルスによるＴＯＬＬ様受容体４（ＴＬＲ４）を介した炎症反応に対しても抑制効果を示す可能性が示唆されています。
臨床報告１
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